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实验室人员组成:
PI:糜军
助理研究员:许艳
实验师:王晓娜、王永彬、
博士生:王永彬、甘桂芳、曹原、崔明青
 
研究方向及兴趣:
1.脑胶质瘤放疗敏感性的机制及临床应对策略
(1)丝/苏氨酸磷酸酶PP6通过调节DNA-PK的活性影响了脑胶质瘤细胞的放疗敏感性;
(2)伴侣蛋白VCP通过调节DNA-PK催化亚基的蛋白稳定性影响了脑胶质瘤的放疗敏感性。
 
2.肿瘤细胞分泌细胞因子如TGF-β1等在“驯化”周围正常细胞的机制
肿瘤组织周围存在大量由正常细胞转变而来的癌症相关成纤维细胞(CAF)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)或活化的内皮细胞,这些细胞被诱导后细胞的功能及其形态都发生了根本的变化(细胞重编程),成为了肿瘤细胞的帮凶,但关于这些细胞的形成机制并不明确,课题组以肿瘤分泌的TGF-β等细胞因子为切入点,研究表观遗传调节在其诱导形成CAF、TAM或活化内皮细胞的作用。
 
3.肿瘤细胞代谢改变的机制及其对肿瘤放、化疗敏感性的调节机制不管有氧与否,肿瘤细胞都通过特殊的糖酵解方式为肿瘤的生长提供能量,并产生大量的乳酸,这种现象称之为“Warburg”效应。但对于“Warburg”效应产生的机制目前并不清楚,课题组以三羧酸循环中异柠檬酸脱氢酶(IDH)等关键性限速酶的表达调节为切入点研究肿瘤细胞代谢改变的机制,以及这种改变对肿瘤放、化疗敏感性的影响。
 
研究进展:
1.丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PP6通过调节DNA-PK的活性影响了脑胶质瘤细胞的放疗敏感性
课题组发现丝/苏氨酸磷酸酶PP6可以调节DNA-PK的活性,通过调节PP6可以达到增强脑胶质瘤细胞放射敏感性的作用,该成果发表在Plos One 2009和Cell Death & Disease 2011杂志上。目前,课题组正致力于进一步筛选特异性靶向PP6的化合物,通过抑制PP6的活性或干扰其与DNA-PK的结合从而达到增强脑胶质瘤患者放疗敏感性的目的,该项研究有望在今后3-5年内给脑胶质瘤患者带来福音。
2.伴侣蛋白VCP通过调节DNA-PK催化亚基的稳定性影响了脑胶质瘤细胞的放疗敏感性
课题组发现伴侣蛋白VCP调节了DNA-PK催化亚基的蛋白稳定性,通过调节VCP可以达到增强脑胶质瘤细胞放射敏感性的作用,该成果正在投稿中。课题组下一步致力于利用shRNA慢病毒库感染脑胶质瘤细胞,进一步筛选调节脑胶质瘤细胞敏感性的蛋白。
3.miR-21/Smad7信号在癌相关成纤维细胞形成过程中的染色质重构机制课题组以肿瘤分泌的TGF-β成功诱导人皮肤成纤维细胞形成CAF,并发现miR-21/Smad7信号在CAF的形成过程中起着关键性的作用,miR-21的过表达或Smad7的低表达都能重现CAF的促肿瘤生长的作用。研究还着重探讨在CAF形成过程中,Smad7调节Smad2/3活性的机制以及全细胞范围染色质结构的变化。
 
4.癌相关成纤维细胞细胞中IDH3A下调的机制及其对CAF功能的影响尽管越来越多的实验证据表明CAF细胞发生了从TCA循环到糖酵解的转变,并分泌大量的乳酸盐影响着肿瘤,但对于这个代谢转变的分子机制还没有相关的报道。本研究利用本实验室已建立的,在TGF-β1体外诱导原代皮肤成纤维细胞形成的CAF细胞中,发现了作为TCA循环中的限速酶异柠檬酸脱氢酶3(IDH3A)在形成的CAF细胞中表达量明显降低,而在糖酵解中起决定作用的限速酶己糖激酶(hexokinase,HK)和葡萄糖转运蛋白1(Glucose transporter 1 ,GLUT1)的转录水平升高,因此,我们将集中研究IDH3A在CAF细胞中表达降低的分子机制以及其引起的CAF代谢转变对肿瘤生长和转移的影响。

 

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