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实验室成员:

PI:侯照远
讲师:徐洪,王家敏
技术员:邹秀群
 
目前的研究方向和进展:
  本课题组主要研究方向是在上皮-间质细胞转化(Epithelial-mesenchymal transition,  EMT) 和肿瘤转移中基因网络的表达与调控。具体研究对象是转录因子Snail抑制基因转录的分子机理。Snail属于含有SNAG结构域的锌指(zinc-finger)蛋白家族成员。SNAG位于Snail分子的氨基端,具有抑制基因转录的功能。在胚胎发育和肿瘤转移过程中,Snail是诱导EMT的关键因子,是连接多种促肿瘤转移信号通路的中心分子。因此,研究Snail 在细胞内的作用机理不仅在理论上有助我们弄清楚肿瘤转移的机制,在临床上也能够提供新的靶点进行药物设计和制定有效的治疗方案。
 
Figure 1 A. Affinity purification of Ajuba-interacting proteins from 293 cells. B. Members of the protein arginine methyltransferase family. C. Depletion of Prmt5 in p19 cells results in up-regulation of E-cadherin, a known Snail target. D. ChIP assays show the binding of the Snail/Ajuba/Prmt5 complex to the proximal E-cadherin promoter.
        当前正在对组蛋白精氨酸甲基化在肿瘤转移中的作用进行探讨。组蛋白精氨酸残基甲基化对基因的表达与调控具有重要作用。但是相对于其它组蛋白修饰例如磷酸化,赖氨酸的甲基化等,精氨酸的甲基化研究没有因以足够的重视。精氨酸甲基转移酶V(protein arginine methyltransferase 5, Prmt5)属于II 型 精氨酸甲基转移酶,除了能够甲基化修饰组蛋白H2A, H3 和H4上的精氨酸残基,还能够修饰非主蛋白底物例如转录延长因子SPT5。Prmt5 通过甲基化修饰组蛋白来直接负调控基因表达,也能够用过甲基化修饰来调控蛋白复合体的组装来间接调控基因表达。我们前期研究发现了 Snail 同过结合Ajuba和 Prmt5来抑制转录,其中Ajuba 作为支架蛋白,连接Snail 和Prmt5共同形成一个多蛋白复合体。  
   

Figure 2. Snail/Ajuba/Prmt5/14-3-3 multiprotein
  我们已经构建了tet-on系统,能够在HeLa 和MDA-231 细胞里诱导表达Snail。 本项研究通过以Snail为模式来证明组蛋白精氨酸的甲基修饰在EMT发生过程中以及基因转录调控的重要作用,并进一步探讨表观遗传修饰特征可以作为恶性肿瘤转移的诊断标准。 

 

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