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张健  研究员
 
2002年毕业于北京大学医学部药理系,获理学学位,北京大学优秀毕业生,免试推荐至中国科学院上海药物研究所, 2007年获得药物设计学博士学位,同年进入密歇根大学肿瘤中心Shaomeng Wang课题组从事博士后研究,进行抗肿瘤药物的开发。2009年7月被聘为上海交通大学医学院研究员、博士生导师、课题组长至今。现同时任教育部细胞分化与凋亡教育重点实验室特聘研究员,上海市“肿瘤微环境”重点实验室特聘研究员,上海交通大学医学院生物信息学医药公用平台主任。2006年获“Roche Creative Chemistry Award”, 2009年获“全国优秀博士学位论文”,2010年获“上海市特聘教授东方学者”。主要从事的研究涉及化学生物学和药物化学领域,特别是化学生物学方法发展、重要疾病靶标的作用通路和作用机制探索、先导化合物的发现与优化、靶标蛋白相互作用通路及小分子在通路中效应等。近年来在国际重要学术刊物(如Nat Commun,JAmChemSoc,ProcNatlAcadSciUSA,Nucleic Acids Res等)上发表SCI论文60多篇,申请国内外专利7项,曾担任Plos Comput Biol,Bioinformatics,J Med Chem等国际学术杂志审稿人,先后主持国家自然科学基金、教育部全国优秀博士论文专项基金、霍英东基金、上海市浦江人才计划等十余项基金,并作为学术骨干参与重大新药创制和国家973项目。
 
 
研究兴趣和方向:
一、发展序列为基础的蛋白-蛋白相互作用预测方法为无同源信息的蛋白功能网络构建提供了普适性的高效工具
  蛋白-蛋白相互作用(Protein-Protein Interaction, PPI)是生物细胞系统中负责完成大量生理功能的本质机制。识别生物细胞系统内的蛋白-蛋白相互作用关系,并利用这种相互关系来推断和其相关的整体结构特征,重构各种生物进程和作用通路,是后基因组时代的重要策略,也是药物开发过程的必经之路。然而,蛋白-蛋白相互作用的实验检测手段需要耗费大量人力物力,这已成为严重制约高通量鉴定蛋白-蛋白相互作用的瓶颈。
  张健课题组发展了仅需蛋白质序列信息即可直接预测PPI的新方法。该方法突破了目前PPI预测方法需要同源蛋白或蛋白相互作用标识等信息的局限,在人类样本中预测的精确性大于80%,优于同类方法,并能用于原核和真核生物PPI网络的预测,为蛋白质功能研究和药物靶标的发现提供了较好的理论工具,是计算生物学领域的重要进展。在此基础上,申请人继续改进模型并开发了蛋白结合对象预测服务器SPPS,提供首个对包括人类在内的多个物种体内蛋白潜在的直接或间接结合对象及其相互作用网络的预测服务,访问量超过2500次,给实验带来很好的导向性,例如申请人等利用该方法识别介导糖蛋白泛素化的核心蛋白FBXO6的两个全新底物蛋白并被实验验证,大大提高了研究效率。除此之外,申请人方法提供的服务器还有利于设计新的药物治疗方案,即对新的疾病相关的蛋白网络进行阻断而不是抑制单一的靶标蛋白。
二、发展序列为基础的小分子-蛋白相互作用预测方法实现小分子对包括“孤儿受体”在内的全靶标识别
  配体-蛋白相互作用(Ligand-protein interaction, LPI)是生命活动中的重要组成部分和基本的调节方式。正确的小分子-蛋白相互作用识别不仅是生理功能实现的保障,也是疾病治疗药物发现的途径。小分子-蛋白相互作用识别的实验方法目前主要使用生物化学酶学方法和生物物理方法,这些方法或依赖于大型仪器及筛选中价格昂贵的试剂耗材,或识别相互作用的耗费时间长、通量很低,不利于海量小分子-大分子相互作用的识别,尤其是单一小分子对大规模蛋白大分子的靶标识别。
  张健课题组利用蛋白序列信息进行小分子发现,突破结构因素对于小分子-蛋白相互作用方法的限制,提取蛋白序列特征,结合小分子相互作用贡献组分,构建了序列为基础的小分子-蛋白相互作用识别的模型,即S-LPI模型。该模型在多种类型小分子和蛋白相互作用识别中,具有较高普适性和准确性,特别适用于现有其他信息学方法无法应用的“孤儿受体”相互作用识别。为了验证S-LPI在实际应用中的有效性,申请人等利用该模型对GPR40、SIRT1、p38、GSK-3β等四种不同类型的受体蛋白进行小分子相互作用的识别并进行实验验证,成功发现了各自受体新型的化学小分子。进而,申请人也对序列为基础的小分子-蛋白相互作用预测方法在靶标识别中进行了应用,发现多个“孤儿受体”的全新小分子配体。
三、阐明别构调节为别构蛋白识别和机制研究奠定了基础
  别构调节(allosteric regulation),亦称别构效应(allostery),是一种最为直接和快速有效的蛋白功能调节方式,是指调节分子结合到蛋白活性位点(active site/ orthosteric site)以外的别构位点,诱导蛋白产生构象变化,从而实现对蛋白活性位点一系列功能的调节,参与细胞代谢,信号转导等重要生命过程。
  张健课题组等采用数据挖掘方式,通过生物信息学手段分析了存在别构效应的各种蛋白,揭示了别构效应发生的机理和出现的方式,探讨了别构损伤和肿瘤、早老性痴呆等疾病的相关性,总结了发挥别构调节作用的小分子的本质特征。结果显示别构效应总是伴随着大规模蛋白构象变化产生,别构位点的残基变化会一定程度上影响其构象变化,从而引起相关疾病的产生;同时具有反向调节作用的别构化学小分子可以高度特异性的缓解相应疾病的发生与发展。该研究受到了论文评阅人的高度好评,认为它不仅为别构组学的发展提供了坚实的基础,拓展了别构效应的生物医学应用范围,而且为新的别构化学分子的发现和进入药物开发流程给与了指导性的策略。
四、发现全新药物靶标及先导化合物为相关疾病的治疗提供了新的解决方案
  在发展各种药物设计和化学生物学方法的同时,申请人还在小分子药物设计发现的实际应用中进行了一系列工作。一方面我们通过结构生物学结合分子生物学进行全新药物靶标的鉴定,以识别新的疾病治疗途径,如Wnt通路中APC/Asef,抑制此靶标可以在细胞水平有效的抑制肿瘤迁移;抗SARS病毒3CL蛋白酶,发现新的抑制剂结合位点等。另一方面针对多个重要疾病靶标通过药物设计和药物化学进行活性小分子的筛选,以发现结构新颖,机制明确的小分子先导化合物,如抗耐药金葡菌/表葡菌的双组份系统(TCS)组氨酸激酶YyCG抑制剂,可以破除耐药菌生物膜保护(当前使用的抗生素几乎不能破除耐药菌的生物膜),并且没有当前这类化合物所含有的凝血毒性,具有很好的开发前景;用于免疫排斥的CypA抑制剂,具有对比临床药物环孢菌素A更简易的分子结构与更高的抑制活性。
 
在研项目:
1.浦江人才计划
项目编号:10PJ406800
项目名称:STAT3选择性抑制剂的设计、优化及其功能研究
课题负责人:张健
资助类别:上海市科委浦江人才项目
起止年限:2010.10-2012.9
资助金额:20万
 
2.教育部优秀博士专项基金
项目编号:201083
项目名称:STAT3选择性抑制剂的设计、优化及其功能研究
课题负责人:张健
资助类别:教育部优秀博士专项
起止年限:2010.1-2014.12
资助金额:42万
 
3.东方学者
项目编号:无
项目名称:上海高校特聘教授东方学者
课题负责人:张健
资助类别:上海市教委
起止年限:2011.1-2013.12
资助金额:50万
 
4.国家自然科学基金
项目编号:21002062
项目名称:STAT3选择性抑制剂的设计、优化及其功能研究
课题负责人:张健
资助类别:国家自然科学基金青年项目
起止年限: 2011.1-2013.12
资助金额:19万
 
5.国家自然科学基金
项目编号: 21102090
项目名称:SENP2抑制剂的设计、优化及其在相关细胞发育信号传导通路中的应用
课题负责人:石婷
资助类别:国家自然科学基金青年项目
起止年限: 2012.1-2014.12
资助金额:25万
 
6.重大研究计划(973)
项目编号: 2011CB504001/2012CB967000
项目名称:2型糖尿病发生发展中遗传因素的发现及其功能研究
课题负责人:贾伟平
资助类别:科技部
起止年限: 2011.1-2015.12
资助金额:50万
 
7.上海市创新团队II期
项目编号:无
项目名称:上海市创新团队II期
课题负责人:庄寒异
资助类别:上海市科委
起止年限: 2009.7-2012.6
资助金额:50万
 
8.项目编号: 131034
项目名称:SENP2抑制剂的设计、优化及其在相关细胞发育信号传导通路中的应用
课题负责人:张健
资助类别: 教育部霍英东青年教师基金
起止年限: 2013.1-2014.12
资助金额:2万美元
 
9.项目编号:13YZ032
项目名称:新型SENP1抑制剂的设计、合成及抗前列腺癌活性的研究
课题负责人:石婷
资助类别:上海市教委一般项目
起止年限:2013.1-2015.12
资助金额:8万元
 
10.项目名称:上海高校青年教师培养资助计划
课题负责人:石婷
资助类别:上海市教育委员会
起止年限:2012.01-2013.12
资助金额:5万元
 
11.项目名称:上海交通大学医学院“新百人计划”
课题负责人:石婷
资助类别:上海交通大学医学院
起止年限:2012.06-2013.12
资助金额:15万
 
最新发表文章:
1.Lu S, Huang W, Li X, Huang Z, Liu X, Chen Y, Shi T, Zhang J*. Insights into the Role of Magnesium Triad in myo-Inositol Monophosphatase: Metal Mechanism, Substrate Binding and Lithium Therapy. J Chem Inf Model. 2012, 52, 2398-2409. ( IF=4.675)
2.Huang Z, Jiang H, Liu X, Chen Y, Wang Q, Huang W, Shi T, Zhang J*. HEMD: an integrated tool of human epigenetic enzymes and chemical modulators for therapeutics. PLOS ONE. 2012, 7, e39917. (IF=4.092)
3.Tang J, Huang Z, Chen Y, Zhang Z, Liu G, Zhang J*. A novel inhibitor of human La protein with anti-HBV activity discovered by structure-based virtual screening and in vitro evaluation. PLOS ONE. 2012, 7, e36363. (IF=4.092)
4.Liu X, Liu B, Huang Z, Shi T, Chen Y, Zhang J*. SPPS: a sequence-based method for predicting probability of protein-protein interaction partners. PLOS ONE. 2012, 7, e30938. (IF=4.092)
5.Huang Z, Zhu L, Cao Y, Wu G, Liu X, Chen Y, Wang Q, Shi T, Zhao Y, Wang Y, Li W, Li Y, Chen H, Chen G, Zhang J*. ASD: a comprehensive database of allosteric proteins and modulators. Nucleic Acids Res. 2011, 39, D663-669. (IF=8.026)
6.Liu X, Su X, Wang F, Huang Z, Wang Q, Li Z, Zhang R, Wu L, Pan Y, Chen Y, Zhuang H, Chen G, Shi T, Zhang J*. ODORactor: a web server for deciphering olfactory coding.  Bioinformatics. 2011, 27, 2302-2303. (IF=5.468)
7.Zhao Y, Lu X, Yang CY, Huang Z, Fu W, Hou T, Zhang J*. Computational Modeling Toward Understanding Agonist Binding on Dopamine 3. J Chem Inf Model. 2010, 50, 1633-1643. ( IF=4.675)
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