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张明亮

研究员,课题组长,博士生导师

研究方向:干细胞与神经发育/退行性疾病

Email: mingliang.zhang@shsmu.edu.cn

 

个人简介

2002年毕业于厦门大学,获得学士学位;2009年毕业于中国科学院生物化学与细胞生物学研究所,获得博士学位;2010-2016年分别在美国斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)和美国加州大学旧金山分校格拉德斯通研究所(The J. David Gladstone Institutes)从事博士后研究;2016年起担任上海交通大学医学院生物化学与分子细胞生物学系课题组长,研究员,博士生导师。

 

研究兴趣

细胞重编程/转分化技术,结合目前的基因编辑等,是近十年来引领再生医学重大变革的里程碑性技术革新。这项技术不但可以利用病人自身细胞为来源诱导产生疾病治疗所需细胞类型,也为体外疾病模拟、细胞命运转变调控机制研究和药物筛选提供了良好模型。本课题组将以细胞重编程/(转)分化为模型,解析细胞命运维持和转变的调控机制;利用最新的细胞培养和基因编辑技术,探究发育/疾病发生的机理;通过化合物筛选等技术,研发针对神经系统发育/退行性疾病的药物疗法。课题组的长期研究目标是深入理解细胞命运决定机制,研发体外和体内定向诱导产生疾病治疗所需细胞的技术,推动干细胞治疗的临床转化。

 

主要研究成果:

本实验室开展细胞命运调控的分子机制研究与技术开发,尤其是利用非转基因的化学手段调控细胞重编程/转分化,诱导产生临床应用相关细胞类型,推动针对重大疾病的细胞治疗和药物研发。神经退行性疾病(如:阿尔兹海默症和帕金森症)是威胁人类健康的重要杀手,迄今为止我们对其发病机理知之甚少,更缺乏有效的治疗手段。近年来的研究表明,移植神经干细胞(neural stem cells, NSCs)是治疗神经退行性疾病的可能途径。我们前期工作参与研发了利用转录因子诱导成纤维细胞产生NSC的技术。为了克服上述研究中因为外源基因导入而带来的安全隐患,我们基于对神经发育和干细胞分化信号通路的研究,建立了完全利用化学小分子诱导成纤维细胞产生NSC的技术(图一)。与转录因子相比,化学手段无需外源基因导入。而且,化学小分子成本低廉、便于合成、可控性强。功能性化学小分子经过临床检测更容易被转化成为化学药,为药物研发提供了可能。

化学小分子与转录因子在作用机制上存在明显差异。化学小分子既不能像转录因子那样特异性的识别并结合在染色体的特定区域,也不能招募其他转录和修饰机器来直接调控目的基因的表达,只能与细胞内已经存在的蛋白因子相互作用,通过调节这些蛋白因子的活性或稳定性来间接的调节细胞内的转录网络,实现对细胞命运的调控。因此,通过化学手段诱导细胞转分化的过程可能代表了与转录因子完全不同的分子机制。目前对小分子的作用机制研究仍处于起步阶段。为了探索化学手段诱导转分化的分子机制,我们从组蛋白修饰和基因表达调控等多方面,揭示了成纤维细胞转分化产生NSC的主要信号通路,以及介导阶段性和特异性转分化的调控机制,为细胞命运转变的机理研究和未来诱导体内细胞转分化治疗疾病的尝试提供线索(图二)。

 

代表性论文

1.       Zhang Mingliang, Lin Yuan-Hung, Sun Yujiao Jennifer, Zhu Saiyong, Zheng Jiashun, Liu Kai, Cao Nan, Li Ke, Huang Yadong, and Ding Sheng. Pharmacological Reprogramming of Fibroblasts into Neural Stem Cells by Signaling-Directed Transcriptional Activation. Cell Stem Cell (2016) 18 (5):653-667

 

2.       Cao Nan, Huang Yu, Zheng Jiashun, Spencer C. Ian, Zhang Yu, Fu Ji-Dong, Nei Baoming, Xie Min, Zhang Mingliang, Wang Haixia, Ma Tianhua, Xu Tao, Shi Guilai, Srivastava Deepak and Ding Sheng. Conversion of Human Fibroblasts into Functional Cardiomyocytes by Small Molecules. Science (2016) 352 (6290):1216-1220

 

3.       Zhu Saiyong, Russ Holger A., Wang Xiaojing, Zhang Mingliang, Ma Tianhua, Xu Tao, Tang Shibing, Hebrok Matthias, and Ding Sheng. Human pancreatic beta-like cells converted from fibroblasts. Nature Communications (2016) 7:10080

 

4.       Xie Fei, Gong Kerui, Li Ke, Zhang Mingliang, Chang Judy C., Jiang Shizhong, Ye Lin, Wang Jiaming, Tan Yuting, and Kan YuetWai. Reversible immortalization enables seamless transdifferentiation of primary fibroblasts into other lineage cells. Stem Cells & Development (2016) 25 (16):1243-1248

 

5.       Li Ke, Kong Yan, Zhang Mingliang, Xie Fei, Liu Peng, Xu Shaohua. Differentiation of pluripotent stem cells for regenerative medicine. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2016) 471(1):1-4

 

6.       Zhu Saiyong, Ambasudhan Rajesh, Sun Woong, Kim Hyun Jung, Talantova Maria, Wang Xiaojing, Zhang Mingliang, Zhang Yu, Laurent Timothy, Parker James, Kim Han-Seop, Zaremba Jeffrey D, Saleem Sofiyan, Sanz-Blasco Sara, Masliah Eliezer, McKercher Scott R, Cho Yee Sook, Lipton Stuart A, Kim Janghwan and Ding Sheng. Small Molecules Enable Oct4-Mediated Direct Reprogramming into Expandable Human Neural Stem Cells. Cell Research (2014) 24 (1):126-129

 

7.       Xu Tao#, Zhang Mingliang#, Laurent Timothy, Xie Min, and Ding Sheng. Concise review: Chemical Approaches for Modulating Lineage-Specific Stem Cells and Progenitors. Stem Cells Translational Medicine (2013) 2 (5): 355-361 # co-first author

 

8.       Tong Xiajing, Li Qianjin, DuanYimin, Liu Ningning, Zhang Mingliang and Zhou Jinqiu. Est1 protects telomeres and inhibits subtelomeric Y’-element recombination. Molecular & Cellular Biology (2011) 31(6):1263-1274

 

9.       Zhang Mingliang#, Tong Xiajing#, Fu Xiaohong, Zhou Bo O, Wang Jianyong, Liao Xinhua,Li Qianjin, Shen Ning, Ding Jianping and Zhou Jinqiu. Yeast telomerase subunit Est1p has guanine-quadruplex promoting activity that is required for telomere elongation. Nature Structural & Molecular Biology (2010) 17 (2):202-209 # co-first author

 

10.   Liao Xinhua, Zhang Mingliang, Yang Cuiping, Xu Luxia, Zhou Jinqiu. Characterization of recombinant Saccharomyces cerevisiae telomerase core enzyme purified from yeast. Biochemical Journal (2005) 390 (Pt 1):169-176

 

专著章节

Zhang Mingliang#, Li Ke#, Xie Min, and Ding Sheng. Chemical Approaches to Controlling Cell Fate. in Principles of Developmental Genetics, 2nd Edition, Moody S., (2014) Academic Press. pp59-76. # co-first author

 

专利:

Zhang Mingliang and Ding Sheng. Chemical Reprogramming to Generate Neuronal Cells, PCT/US2016/045290, WO/2017/027280


 

招聘信息

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